멜로디 피터슨 | 로스 앤젤레스 타임스 | 5 월 29, 2016
XNUMX년 이상 전에 Gilead Sciences의 연구원들은 획기적인 발전이 있다고 생각했습니다. 새로운 버전의 회사 키 HIV 신장과 뼈에 독성이 적은 약.
로스앤젤레스와 다른 여러 도시에서 HIV 양성 환자에 대한 새로운 화합물의 임상 시험은 그들의 낙관론을 뒷받침하는 것 같았습니다. 환자는 복용량의 일부만 필요하므로 위험한 부작용이 훨씬 적습니다.
그러나 2004년 Foster City 생명공학 회사가 11차 및 대규모 환자 연구를 준비하고 있을 때 Gilead 경영진은 연구를 중단했습니다. 초기 환자 연구의 결과는 오리지널 약물인 테노포비어가 세계에서 가장 많이 처방되는 HIV 약물 중 하나가 되면서 수년간 발표되지 않았으며 연간 매출은 XNUMX억 달러에 달했습니다.
하지만 2010년 이상이 지난 XNUMX년에 길르앗은 그러한 실험을 다시 시작했습니다. 회사가 더 안전하다고 말하는 새 버전의 약물은 Genvoya라는 브랜드 이름으로 XNUMX월에 승인되었습니다.
경영진의 결정은 세계 HIV 의약품 시장에 대한 Gilead의 지배력을 수년 동안 연장할 것입니다. 분석가들은 회사가 2018년 테노포비어의 특허 만료로 사라졌을 매출에서 수백억 달러를 거둘 것으로 예상합니다.
그것은 회사의 투자자들을 기쁘게 했습니다. 그러나 그것은 환자와 간병인 사이에서 비판을 불러일으켰고 소송을 촉발시켰다. 비평가들은 새롭고 덜 해로운 형태의 약물이 더 빨리 개발될 수 있었다고 생각합니다. 회사가 특허로 보호되는 이익을 연장하기를 원했기 때문이 아닙니다.
오늘날 테노포비르는 627,000명 이상의 미국인 또는 HIV 치료를 받는 사람의 약 80%, 그리고 전 세계적으로 9백만 명이 넘는 사람들이 복용하고 있습니다.
돌이켜보면 AIDS 환자를 옹호하는 Treatment Action Group의 Tim Horn은 이렇게 말했습니다.
Horn은 원래 약물의 특허 만료가 가까워짐에 따라 임상시험을 재개하기로 한 Gilead의 결정은 “연구 개발을 위한 유한한 자원보다 시장 지배에 관한 것임을 시사합니다.”라고 말했습니다.
길리어드 경영진은 이 약의 특허 만료가 2004년 임상시험을 중단한 결정과는 아무런 관련이 없다고 말했습니다.
회사의 최고 과학 책임자인 Norbert Bischofberger는 신약의 약칭을 사용하여 "돌이켜 보면 TAF가 더 안전한 버전이고 왜 더 빨리 개발하지 않았는지 말하는 것은 간단합니다."라고 말했습니다.
Bischofberger는 길리어드가 인테그라제 억제제로 알려진 다른 유형의 HIV 치료제를 찾기 위해 자금을 전환하는 프로젝트를 중단했다고 말했습니다. 회사는 신장과 뼈 문제에 더 취약한 노화된 HIV 환자를 위한 독성이 덜한 약물이 필요하다는 것을 알게 된 후 몇 년 후 연구를 다시 시작했다고 그는 말했습니다.
Bischofberger는 “그때 우리는 'TAF를 다시 살펴보자'고 말했습니다.
가격 보호
수십억 달러의 수익이 걸려 있는 제약 회사는 제네릭 의약품이 시장에 넘쳐나 가격을 낮추는 것을 방지하는 특허로 블록버스터 브랜드를 보호하려는 의욕이 높습니다.
특허는 회사가 20년 동안 약을 독점적으로 판매할 수 있도록 허용하여 발견 비용을 회수하고 이익을 얻을 수 있는 시간을 줍니다. 약의 공식을 수정하거나 다른 약과 결합하거나 심지어 디스펜서를 변경함으로써 회사는 추가 특허를 신청하고 프리미엄 가격을 부과할 수 있는 기간을 연장할 수 있습니다.
예를 들어 AstraZeneca의 블록버스터 의약품인 Prilosec에 대한 특허가 만료되기 직전에 회사는 Nexium을 만들기 위해 공식을 수정했습니다. 이 회사는 Nexium이 만성 속 쓰림의 합병증을 치료하는 데 더 효과적이라고 말했지만 일부 비평가들은 이의를 제기하고 있습니다. 다른 회사들은 수면제 Ambien CR과 같은 더 오래 작용하거나 제어 방출 공식을 만들었습니다.
그러나 브랜드 의약품의 높은 가격으로 인해 최근 몇 년 동안 제약 회사는 철저한 조사를 받았으며 의회는 조사를 위해 청문회를 열었습니다. 업계에 데이터를 판매하는 IMS Health에 따르면 약국에 대한 인보이스 가격을 기준으로 한 미국 의약품 지출은 작년에 12% 증가했습니다.
Gilead는 테노포비르를 HIV 치료의 초석으로 만드는 데 성공한 덕분에 오늘날 세계 유수의 제약 회사 중 하나가 되었습니다. 길리어드의 HIV 치료제로 30,000년 동안 치료하는 데 드는 비용은 약 XNUMX달러이며 대부분 보험사나 정부에서 지불합니다.
이 약물은 현재 인간 면역 결핍 바이러스와 싸우기 위해 국가 패널이 권장하는 상위 XNUMX개 HIV 약물 요법 중 XNUMX개 구성 요소입니다. 세계보건기구는 그것을 세계의 필수 의약품으로 간주합니다.
월스트리트 애널리스트들은 원래 약물에 대한 특허가 만료되는 2018년부터 회사의 HIV 의약품 판매가 감소하기 시작할 것으로 예상했습니다. 그러나 그 예측은 길리어드의 새로운 알약 젠보야(TAF와 다른 세 가지 의약품의 조합)가 출시되면서 바뀌었습니다.
Genvoya의 화합물은 여러 특허로 보호되며, 그 중 마지막 특허는 테노포비어가 발명된 지 2032년 이상이 지난 40년에 만료됩니다.
AIDS 환자를 위한 활동가 그룹인 ACT UP의 James Krellenstein은 회사가 이익을 늘리기 위해 덜 독성인 테노포비어 버전의 개발을 지연시켰다고 믿고 있습니다. “나는 그것이 놀랍도록 비윤리적인 행동이라고 생각한다”고 그는 말했다.
올해 초, AIDS 환자를 위한 진료소와 약국을 운영하는 로스앤젤레스에 본사를 둔 AIDS 의료 재단은 길리어드가 특허 시스템을 조작하고 인위적으로 높은 가격을 유지하기 위해 독성이 덜한 형태의 테노포비르를 지연시켰다고 주장하며 소송을 제기했습니다.
전 세계 600,000명의 많은 환자를 위해 테노포비르 기반 의약품을 구매하는 재단은 길리어드의 움직임을 저가의 제네릭을 시장에서 퇴출시키기 위한 "계산된 반경쟁적 책략"이라고 불렀습니다. 다른 회사들이 더 싸게 팔 수 있도록 신약에 대한 특허권을 폐기해 줄 것을 법원에 요구하고 있다.
Gilead는 소송의 주장을 부인합니다. 최근 법원 제출에 포함된 적나라한 언어로 회사의 변호사는 회사가 "특정 일정에 따라 신제품을 개발, 테스트, 승인 추구 또는 출시할 의무가 없다"고 말했습니다.
발전소 건설
Tenofovir는 유럽 과학자들에 의해 1980년대에 발견되었습니다. 당시 소규모 생명공학 회사인 Gilead는 그것을 판매할 권리를 사들였고 1997년에 UC San Francisco의 의사들과 협력하여 바이러스가 증식하는 데 필요한 효소를 차단하여 HIV와 싸우는 것을 보여주었습니다.
그러나 약물의 원래 제형은 정맥 주사해야 했기 때문에 판매 가능성이 거의 없었습니다.
Gilead 과학자들은 구두로 복용할 수 있는 약물을 만들기 위해 화학 성분을 수정했습니다. 연방 식품의약국은 2001년 XNUMX월 Viread라는 브랜드명으로 이를 승인했습니다.
그때까지 최초의 HIV 약물인 AZT가 도입된 지 XNUMX년 이상이 지났을 때 감염은 더 이상 사형 선고가 아니었습니다. 그러나 알려진 치료법이 없어 환자들은 종종 하루 종일 여러 알약을 포함하는 복잡한 요법을 받았습니다.
길리어드는 최초의 XNUMX일 XNUMX회 HIV 치료제인 Atripla라는 분홍색 타원형을 만들기 위해 테노포비르를 다른 약물과 결합하여 글로벌 판매를 구축했습니다. 현재 이 회사는 Truvada, Stribild 및 Complera라는 이름으로 다른 조합의 약물을 판매하고 있습니다.
2009년까지 Gilead의 시장 가치는 거대 제약회사 Eli Lilly의 시장 가치를 넘어섰습니다. 그해 Gilead의 매출 80억 달러 중 거의 7%가 테노포비르가 포함된 HIV 약물에서 나왔습니다.
의사의 경고
테노포비르는 시중의 일부 HIV 치료제보다 부작용이 덜했지만 회사의 초기 동물 연구에서 신장과 뼈에 손상을 줄 수 있는 것으로 나타났습니다.
2001년에 이 약이 승인되었을 때 FDA는 길리어드에게 그 약이 같은 방식으로 인간에게 해를 끼치는지 여부를 연구하도록 요구했습니다.
2003년 후인 XNUMX년에 회사는 신부전 및 기타 신장 문제를 경험한 환자에 대한 보고를 너무 많이 받아 약의 라벨에 경고를 표시했습니다. 이 라벨은 한 연구에서 다른 HIV 약물보다 테노피비르를 복용하는 환자에게서 더 많은 뼈 손실이 발견되었다고 의사들에게 경고했습니다.
여러 차례 미국 규제 당국은 길리어드가 약물의 위험을 경시하고 있다고 공식적으로 경고했습니다.
FDA는 Gilead에 판매 담당자가 의사와 환자에게 의약품 라벨에 기재된 부작용을 반영하지 않는 허위 정보를 제공함으로써 법을 위반했다고 두 번 밝혔습니다.
FDA의 2001년 서한에 따르면 2002년 XNUMX월 의학 회의에서 회사 홍보 부스의 Gilead 영업 사원은 참석자들에게 Viread에 "독성이 없고" "매우 안전하다"고 말했습니다. 또 다른 길르앗 대표는 Viread를 "기적의 약"이라고 불렀습니다.
FDA의 2003년 XNUMX월 경고 서한에 따르면, 이듬해 FDA는 반복적인 허위 진술로 인해 제기된 "심각한 공중 보건 및 안전 문제로 인해" 판매 담당자를 재교육하도록 회사에 요구했습니다.
신부전 및 기타 부상에 대한 보고로 인해 유럽 의약품 규제 당국은 2006년에 의사에게 환자의 신장 기능을 모니터링하도록 상기시켜 줄 것을 Gilead에 요청했습니다.
2012년 대규모 연구에서 UCSF의 의사들은 재향군인회(Department of Veterans Affairs)의 10,000명 이상의 HIV 환자 데이터베이스를 분석하여 환자가 약을 복용할 때마다 만성 신장 질환의 위험이 33% 증가한다는 사실을 발견했습니다.
이에 대해 길리어드의 한 임원은 월스트리트저널에 이 연구가 "일부 위험을 과장했다"고 말했습니다.
"Gilead는 오래된 테노포비어가 신장에 독성이 있다는 사실을 인정하기를 매우 꺼렸습니다."라고 UCSF 의사 Michael Shlipak은 말했습니다. VA 연구.
회사의 과학 책임자인 Bischofberger는 최근 인터뷰에서 HIV가 신장과 뼈에 문제를 일으킬 수 있으므로 약을 비난하기 어렵다고 설명했습니다.
"환자가 약물을 복용하는 동안 신장 독성을 관찰했다고 해서 인과관계를 입증할 수는 없습니다."라고 그는 말했습니다.
만성 신장 질환은 심장 문제로 이어질 수 있으며 백치. 또한 투석이나 이식이 필요한 신부전으로 이어질 수도 있습니다.
"이들은 대부분 40대의 젊은 남성입니다."라고 Shlipak은 말했습니다. "그들은 60대와 같은 삶의 질을 갖게 됩니다."
뼈 손상은 아직 골격이 발달 중인 어린이에게 특히 해로울 수 있습니다.
FDA에 제출된 약물 손상 보고서 중에는 갑자기 뼈가 가늘어진 테노포비르를 복용한 4세 소년과 다리 통증과 비정상적인 보행이 발생한 10세 소년이 있습니다. 달리고 있던 12세 소년은 "무언가 발에 찰칵 소리가 나는 것을 느꼈습니다."
Sean Strub(58세)은 뼈가 약해진 환자 중 한 명이었습니다. 그는 40대에 약을 복용하기 시작했고 몇 년 안에 의사는 그가 "85세 여성"의 뼈를 가졌다고 말했습니다.
얼마 지나지 않아 HIV에 감염된 사람들을 위한 잡지인 POZ의 창립자 Strub가 넘어져 발목 세 곳이 골절되어 수술, 금속판, 핀 및 나사가 필요했습니다.
"당신의 뼈는 매우 천천히 변합니다." Strub이 말했습니다. "어떤 사람들은 그것이 그들에게 해를 끼치고 있다는 것을 모릅니다."
어바웃페이스
길리어드 과학자들은 2001년 원래 약물이 FDA의 승인을 받기도 전에 테노포비르를 재구성하고 독성을 줄이기 위한 프로젝트를 진행하고 있었습니다.
그들은 테노포비르 알라페나미드 푸마레이트(TAF)라는 한 가지 재구성제를 선택했습니다. 더 많은 연구를 위해 TAF가 더 효율적으로 세포에 침투하여 환자가 더 낮은 용량을 필요로 할 것이라고 믿었기 때문입니다.
2001년에 발표된 동물 연구에서 회사의 과학자들은 TAF가 유럽에서 발명된 원래 의약품보다 HIV에 대해 1,000배 더 큰 활동을 한다는 것을 발견했습니다. 그것은 독성이 적을 가능성을 높였습니다.
길리어드는 인간에게 어떻게 작용하는지 알아보기 위한 예비 연구를 위해 로스앤젤레스, 뉴욕, 필라델피아, 팔로 알토에서 HIV 환자 30명을 모집하기 위해 의사들에게 돈을 지불했습니다. 시험에서 수정된 제제인 TAF가 소량의 용량에서 "항바이러스 효능이 더 컸다"는 사실을 발견했습니다.
이러한 유망한 결과에도 불구하고 2004년 XNUMX월 당시 최고 경영자는 존 마틴 Gilead가 프로젝트를 중단했다고 발표했습니다.
그는 "내부 비즈니스 검토"에 기초하여 경영진이 실험 약물이 성공적인 이전 제품과 "매우 차별화"될 것 같지 않다고 결론지었다고 말했습니다.
XNUMX년 후 회사의 관점이 바뀌었습니다.
2010년 XNUMX월 투자자들과의 대화에서 상업 운영 부사장인 Kevin Young은 "흥미로운 새로운 분자"에 대해 설명했습니다.
그러나 그것은 새로운 것이 아니었다. TAF였습니다.
당시 이 회사의 사장이었던 John Milligan은 애널리스트들에게 저용량 대안이 Gilead의 블록버스터 제품에 "매우 긴 수명"을 추가하고 판매를 대체할 수 있다고 말했습니다.
그리고 회사는 이전 TAF 연구 결과를 공개적으로 발표하기 시작했습니다.
2011년 2003월 의료 컨퍼런스에서 회사는 뉴욕과 시카고의 스탠포드와 클리닉에서 환자를 대상으로 한 2002년 연구 결과를 발표했습니다. 시험은 신약이 기존 약보다 2014분의 XNUMX 용량으로 더 효과적이라는 것을 보여주었다. 로스앤젤레스 환자를 대상으로 한 XNUMX년 연구는 XNUMX년에 발표되었습니다.
많은 의학 연구자들은 오랫동안 임상시험 결과가 빨리 발표되어야 한다고 주장해왔다. 사실, 2007년에 통과된 연방법은 이제 임상시험이 완료된 후 12개월 이내에 연구 결과를 공개하도록 요구하고 있습니다.
회사가 결과를 더 일찍 발표하지 않은 이유를 묻자 Gilead의 Bischofberger는 회사가 다른 HIV 연구에 관심을 돌리고 있었기 때문에 당시에는 결과를 발표하는 데 관심이 없었다고 말했습니다.
두 초기 연구를 위해 환자를 모집하기 위해 고용된 뉴욕의 Aaron Diamond AIDS 연구 센터의 의사인 Martin Markowitz는 연구가 언제 출판될 것인지에 대해 경영진과 이야기한 것을 기억하지 못한다고 말했습니다.
당시 에이즈 과학자들은 새로운 종류의 약을 찾는 데 집중하고 있었다고 그는 덧붙였다.
Markowitz는 "TAF의 잠재적인 이점이 뒷전으로 밀려났습니다."라고 말했습니다.
로스엔젤레스의 의사이자 연구에 이름이 있는 피터 루안(Peter Ruane)은 여러 논평 요청에 응답하지 않았습니다.
오늘날 Gilead의 판매 자료는 의사들에게 원래 약물의 독성을 상기시키고 담당자는 지난 XNUMX개월 동안 승인된 Genvoya 및 다른 두 가지 TAF 기반 복합 알약을 처방할 것을 촉구합니다.
그 사례를 입증하기 위해 판매원은 일대일 연구로 무장하고 있습니다. 각 연구는 이전 약물을 복용하는 환자에게서 더 많은 신장 및 뼈 손상 징후를 보여줍니다.
트위터: @melodypetersen
